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2018
02-02

用带有转座因子的人类基因组中编码的信息进行标记


由于在20世纪60年代初,雅各布和Monod的经典研究,已经明显的是,基因组序列不仅包含基因和他们编码的蛋白质的蓝图,而且还包括一个协调监管程序,指导什么时候,在哪里和这些基因和蛋白质表达的程度如何。这个监管法规的执行是允许从每个细胞核中发现的同一组基因指令创建非常不同的细胞和组织类型。

最近发表在“美国科学院学报”(PNAS)杂志上的一项研究显示,这个调控计划的关键方面是由以前被认为仅仅是“垃圾DNA”而没有重要功能的基因组序列元件。

图显示哺乳动物全散在重复序列(MIRs),它可以作为遗传标志,帮助将特定的调控机制针对大量的基因组位点,从而导致位于这些位点附近的基因的协调调节。图片来源:约旦实验室

绝大多数人类基因组(约占总遗传信息的98%)并不专注于编码蛋白质,而这种非编码序列最初被称为垃圾DNA,以强调其缺乏表观功能。由于反转录转座子元件(RTEs)的活性,我们基因组中的许多所谓的垃圾DNA已经累积了进化时间,这些元件能够在基因组中从一个位置移动(移位)到另一个位置,这样做。

这些元素被认为是基因组寄生虫,因为它们能够将自己复制到基因组中高数量的位置,而不会为它们所在的宿主提供任何有益的功能。然而,最近关于RTEs的研究表明,它们实际上可以编码重要的功能,而且它们的功能活动大部分都与基因组的调控有关。 RTE与干细胞功能,组织分化,癌症进展以及最终与衰老和年龄相关的病理有关。

PNAS研究为RTE衍生序列在精确执行人类基因组调控计划中的作用提供了一个新的视角。这项研究发现,一类特定类型的RTE - 哺乳动物全散性重复序列(MIR)可以作为遗传标志,帮助将特定的调控机制针对大量的基因组位点,从而导致位于附近的基因的协调调节这些网站。

这个发现是由一群计算生物学家带头的,他是乔丹国王学院生物学院副教授,乔治亚理工学院生物信息学研究生项目主任乔丹率领的。约旦的实验室对来自世界各地几十个实验室的数百位科学家所做的海量数据集进行了“大数据”分析,这些数据库是“DNA元素百科全书”或ENCODE项目的一部分。他们的综合和综合数据分析,主要由第一作者,来自约旦团队的王建荣先生进行,使他们能够确定人类基因组中数以千计的单个MIR元件的位置,这些MIR元件在T淋巴细胞中起着所谓的“边界元素”的作用的免疫系统。

边界元素是表观遗传调控序列,以细胞类型特异性方式将人类基因组的转录活性区域从转录沉默区域中分离出来。在这样做的过程中,这些关键的调控元素有助于为不同的细胞类型提供不同的身份,尽管它们都包含相同的信息。作为这些细胞和组织特异性功能和身份基础的监管计划主要基于基因组包装。

不应在给定的细胞或组织中表达的基因位于基因组的紧密封装的区域中,并且转录因子不可访问,否则将导致转录。这些边界元素有助于确定基因组包装的地理位置,方法是划定基因不表达的沉默区域和活跃区域之间的边界。在这个关键角色中,边界元素有所帮助 以控制整个基因组中基因表达的时间和程度。因此,由边界元素组成基因组的缺陷与生理和病理过程高度相关。

“有一点特别引人注目的事实是,这些标点符号的作用是深入进化保存的,”乔丹说。 “在人类CD4 +淋巴细胞,小鼠细胞模型和斑马鱼中,相同的确切的MIR序列能够起到边界的作用”。

该论文是在旧金山公司Aelan Cell Technologies的早期工作的基础上发展起来的,后者发现另一类反转录转座子的SINEB2元件可以在小鼠生长激素基因座处提供边界功能。该公司的研究团队与约旦的实验室合作进行这个项目。

“我们随机挑选了一些被约旦实验室预测为边界元素的MIR序列,并通过实验验证了它们在小鼠细胞系中的活性,并且在西班牙合作者的帮助下,斑马鱼胚胎发育。 Victoria Lunyak,公司首席执行官。 “这个测试表明,MIR序列可以作为我们基因组中的标点符号,使细胞能够正确地阅读和理解基因组序列所传递的信息。”

老龄化的特点是在基因组组织和功能方面有许多全球性的变化,老化相关的缺陷如何包装我们的基因组可能会有严重的病理后果。特别是基因组包装中与年龄相关的缺陷可以大大增加基因组的损伤敏感性。根据PNAS论文发表的发现,Georgia Tech的Jordan实验室和Aelan Cell Technologies的Lunyak团队以及他们的合作伙伴Nuclea Biotechnologies目前正致力于新型诊断和治疗策略的开发,目标是表观遗传调节因子如人类逆转录转座子,协调细胞类型的特定监管计划。

Lunyak补充说:“这是一个重要的发现,因为了解RTE如何在人类基因组中编码信息,可以帮助研究人员开发包括衰老在内的各种人类疾病的治疗方法。

来源:佐治亚理工学院